Snake kilenc évnyi kómából arra ébred egy nap, hogy az egész világ a feje tetejére állt. A barátokból ellenségek, a bajtársakból haldokló vesztesek lettek, és csak a Fox egykori ügynöke tehet végre rendet. A játék pályái sokat nőttek, hála a belső fejlesztésű Fox Engine-nek, Snake hangját pedig a hollywoodi színész, Kiefer Sutherland kölcsönzi.

A játékmenet hatalmas ugrásnak minősül a korábbi MGS-részekhez viszonyítva. A Metal Gear Solid 5: The Phantom Pain hatalmas, szabadon bejárható területtel operál, ami azt jelenti, hogy búcsút inthetünk a sorozat lineáris megoldásainak, mostantól mindent magunknak kell kiagyalnunk, kezdve a célpontok megközelítésétől, a harcmodorton át, egészen a speciális kütyük bevetéséig. Mivel pedig a Metal Gear Solid 5: The Phantom Pain világa terjedelmes, ezért nem várható el, hogy csakis gyalog közlekedjünk rajta. Bizony, járműveket, hátasállatokat is igénybe vehetünk, ha épp úgy hozza a szükség.

A Metal Gear Solid 5: The Phantom Pain dinamikus időjárással, napszakváltozással, és persze fejlett, a játéktér méretéhez igazított mesterséges intelligenciával teszi próbára a játékos stratégiai érzékét. És bár elméletileg a nyíltszínű lövöldözés is egy lehetőség, az MGS-széria hagyományainak megfelelően ebben az epizódban is a lopakodáson van a legfőbb hangsúly. Snake nem szuperkatona, és nem halhatatlan; ha kiszúrják, akkor nagyon keményen meg kell dolgoznia az életbenmaradásért.

Érdekesség egyébként, hogy nem a Metal Gear Solid 5: The Phantom Pain az egyetlen MGS5-ös rész. Megjelent egy Metal Gear Solid 5: Ground Zeroes című felvonás is, ami ennek a játéknak az előzménye, és a sorozuat történetét hivatott megfelelően összekovácsolni.